综述 | 卒中后认知障碍诊疗,一文搞定
卒中是常见的心脑血管疾病，严重威胁着人类的健康与生命安全。流行病学研究显示，卒中是全球范围内第二致死的原因，也是我国居民首位致死、致残性疾病。卒中经常导致认知障碍（22%～58%）。卒中后认知障碍（PSCI）包括轻度认知损害和痴呆，不仅影响患者日常生活能力，还会妨碍康复锻炼，增加家庭照料的经济和精神负担。
静脉溶栓（IVT）对认知功能的影响
目前，IVT是唯一能逆转急性缺血性卒中（AIS）患者神经功能缺损的全身性再灌注治疗方法。袁春华等对60例AIS患者进行回顾性研究显示，阿替普酶组在治疗后1个月和6个月时的简易精神状态检查（MMSE）评分及蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分均显著高于非IVT组（P<0.05），而美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分显著低于非IVT组（P<0.05），因此认为阿替普酶可显著改善AIS患者的认知功能。Strambo等对106例孤立性大脑后动脉闭塞所致AIS患者进行回顾性分析显示，IVT和血管内机械血栓切除术（EMT）均不会增高出血性并发症和死亡风险；IVT（与保守治疗相比）和EMT（与最佳药物治疗相比，包括IVT）具有改善认知功能的趋势。虽然阿替普酶用于治疗高龄AIS患者的效果较差，但对已存在认知障碍或身体残疾的AIS患者以及存在严重神经功能缺损的AIS患者仍有益处。然而，关于IVT对AIS患者认知功能影响的研究结果并不一致。Torrisi等对92例AIS患者进行的回顾性研究显示，IVT组发病后3个月时的认知障碍发生率与非IVT组并无显著性差异。此外，回顾性分析显示，溶栓治疗对AIS的急性期认知有所改善，但对长期认知的影响并未改善。
EMT对认知障碍的影响
López-Cancio等研究证实，EMT能改善AIS后的认识功能。课题组对90例轻中度前循环AIS患者进行的前瞻性研究显示，与标准治疗组相比，EMT组通过MMSE、MoCA和Hachinski缺血量表评估的认知功能显著改善。研究表明，EMT的获益可维持至卒中发病后5年。不过，血流恢复时的过度灌注状态可能会影响患者的生活质量及认知功能。此外，在卒中发病前已有认知障碍会提示EMT治疗患者转归不良。
Lattanzi等的研究显示，对于近端大血管闭塞AIS患者而言，与单纯IVT治疗相比，IVT桥接EMT治疗组患者在执行功能、注意力、抽象推理、构建能力、视觉空间和语言记忆等测验中表现更好。Ettelt等的研究显示，对于发病后90 d时临床转归良好[定义为改良Rankin量表（mRS）评分≤2分]的患者，桥接治疗组MoCA评分显著高于单纯EMT治疗组，而认知障碍发生率显著低于单纯EMT治疗组。此外，对于在发病后6~16 h接受治疗的前循环AIS患者，EMT治疗组90 d时mRS评分、生活质量以及认知功能均显著优于单纯标准药物治疗组。
神经保护治疗对认知功能的影响
虽然IVT和EMT治疗AIS的安全性和有效性已得到证实，但其时间窗及适用范围仍然较窄。神经保护治疗可缓解缺血后细胞损害，从而有效延长再灌注治疗时间窗。目前常用于治疗AIS的神经保护药包括兴奋性氨基酸受体拮抗药、钙通道阻滞药、抗氧化剂、抗炎药、凋亡抑制剂等。虽然关于神经保护治疗已进行过大量基础实验，但其临床疗效尚不能得出明确结论，这可能与临床前研究和临床试验中的缺血模型差异、治疗效果评估差异、研究对象年龄差异和共患病差异等因素有关。
其他治疗方法对认知功能的影响
卒中发病后24 h内体温升高与梗死体积扩大、病死率增高以及功能转归不良相关。因此，降温和预防发热可能有助于改善卒中后功能恢复。一项meta分析显示，对乙酰氨基酚可显著降低AIS患者发病后24 h时的体温以及发病后7~14 d的病死率，但不会影响长期病死率和功能恢复。相反，另一项研究则显示，轻度热疗（36.5~37.5 ℃）可促进血凝块溶解，有利于再灌注治疗，但会对后期临床转归造成不良影响。有研究显示，皮肤和核心体温与认知能力相关，认知能力正常的老人核心体温较低。因此，需要进一步探讨控制性轻度热疗联合IVT的治疗潜力。
此外，增强侧支血流量和控制水肿形成也可以提高组织活力。加强侧支血流量的技术主要包括主动脉球囊血流转移、头部位置和蝶腭神经节刺激等。尽管有证据表明适当的头部位置能使部分患者侧支血流得到改善，但不同头部位置组患者的临床功能转归并无显著差异。
减轻再灌注后继发性损伤可能是另一个重要的治疗策略。格列本脲在减轻脑肿胀和血脑屏障破坏方面具有保护作用，在中枢神经系统损伤模型中能减少胶质细胞活化并改善认知功能。虽然目前研究发现注射格列本脲可改善AIS转归，但尚未对其对卒中后认知功能的影响进行过研究。
神经心理评估
神经心理评估是识别和诊断PSCI，也是观察认知受损严重程度和疗效的重要方法和工具。PSCI的认知功能改变是动态的过程，因此有必要在卒中早期和定期（每3个月）进行认知功能评估。神经心理评估内容主要包括病史、查体、认知量表、神经心理量表、日常生活活动能力评估，必要时可行全套认知域测试。
1.MMSE：目前国内外应用最广的认知筛查量表，对记忆和语言（左侧半球卒中）认知域敏感，对痴呆诊断的敏感度和特异度较高，但对轻度认知损害敏感度相对差。量表简单易操作，是认知筛查的首选量表。
2.MoCA：更适合用于血管性认知障碍的临床认知筛查量表。相较于MMSE难度更高，对识别轻度认知损害的敏感度和特异度更高。
3.牛津认知筛查量表（OCS）：专门针对PSCI快速筛查的评估量表，适用于伴失语、忽视的卒中患者。目前，汉化版的OCS在国内的使用有待进一步检验。
神经影像评估
PSCI是血管性认知障碍（VCI）的一种亚型。影像学评估不仅可以反映卒中的病理类型、部位和严重程度，还可以帮助鉴别诊断，如正常颅压脑积水、额颞叶痴呆等引起的认知障碍。
急性脑梗死患者，需重点关注认知功能相关的关键部位，如皮质、基底节、丘脑和杏仁核通路、海马等区域变化。头颅MRI对脑梗死诊断的敏感性及特异性较高。《2019年中国血管性认知障碍诊治指南》推荐美国国立神经疾病和卒中研究院-加拿大卒中网（NINDS-CSN）提出的影像学评估建议，MRI应至少包括T1加权像、T2加权像和液体衰减反转恢复序列，评估内容包括5个方面：①脑萎缩：部位与程度，使用心血管健康研究量表定量测量；②脑白质高信号：使用Fazekas量表评分；③脑梗死：记录所有脑梗死的数量、部位及大小；④脑出血：记录出血位置、大小及数量；⑤其他：包括占位性病变，动静脉畸形等。
随着神经影像学技术的发展和应用，动脉自旋标记灌注成像、磁敏感加权成像、弥散张量成像等影像技术均有助于对脑低灌注、微出血和神经网络损伤等脑损伤的早期识别，也有助于对PSCI的临床类型的分类。
基因及生物标志物检测
目前认为，PSCI无特征性的病理表现。研究报道与PSCI相关的基因包括脂蛋白E的e4等位基因、血管紧张素转换酶基因多态性、内皮一氧化氮合成酶基因多态性等，基因检测对于PSCI的评估尚无统一结论，需进一步研究明确。
目前尚无明确的PSCI脑脊液生物标志物。用于阿尔茨海默病（AD）诊断的脑脊液β-淀粉样蛋白（Aβ）42、t-tau、p-tau，对PSCI诊断的特异性不高。血清生物标志物，如β分泌酶和晚期糖化终产物的受体水平，被认为与早期PSCI相关。高半胱氨酸、维生素B12和叶酸水平与PSCI有关；然而，补充B族维生素对认知障碍或衰退的发生没有影响。
卒中后尽早对患者躯体运动、吞咽功能、认知功能进行规范评估，可为药物治疗及康复实施提供客观依据及指导，能够促进卒中患者的预后，进一步降低患者的残疾率及死亡率。后续将继续就卒中后情感障碍、睡眠障碍等评估内容进行阐述。
预防
预防PSCI最根本的手段是减轻卒中严重程度及预防卒中再发。常见的卒中危险因素均会促进PSCI的发生和发展。因此，PSCI的预防原则主要是筛查和控制危险因素。对高血压、高脂血症、糖尿病等血管危险因素进行积极干预，既可预防卒中复发，又能防止危险因素加重认知损害。
研究表明，血压升高程度和高血压状态持续时间均为卒中后痴呆的重要决定因素；相比早晨血压，睡前血压升高更易导致认知功能减退。不仅糖尿病与PSCI存在显著相关性，以空腹血糖和（或）糖耐量受损为特征的糖尿病前期也与PSCI明确相关，可预测卒中后1个月内的PSCI发病风险。伴有高脂血症和动脉粥样硬化（特别是颅内动脉粥样硬化性狭窄）的卒中患者发生PSCI的风险更高。高尿酸血症可减少一氧化氮的产生，导致血管内皮功能障碍，同时促进血小板活化和增加血小板黏附性，导致颅内动脉粥样硬化斑块形成，从而与PSCI的发生相关。高同型半胱氨酸血症作为PSCI的独立危险因素，早期即可通过血管损伤、促进动脉粥样硬化、促进神经元凋亡、影响神经传导等机制促进PSCI的发生。心房颤动影响PSCI的机制不仅包括其引发的卒中，也与低灌注、CMBs以及神经炎症有关。此外，卒中前生活方式例如饮酒和吸烟也会影响PSCI的发病风险。
药物治疗
在卒中后进行积极抗血小板/抗凝治疗，可降低卒中复发风险，减轻认知损害程度。
卒中后使用他汀类药物进行二级预防可减少卒中复发已得到证实，但目前尚无相关研究直接证实他汀类药物对卒中后认知功能的影响。
随机对照试验发现，在卒中后进行降压治疗可改善认知功能。尽管降压治疗预防PSCI的机制尚未完全阐明，疗效也存在争议，但降压治疗可明确降低卒中复发率，因此推荐对卒中后高血压患者进行降压治疗。
改善认知功能的药物主要包括胆碱酯酶抑制药和非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗药，其中以多奈哌齐研究证据较多。多奈哌齐和加兰他敏应用于PSCI的治疗，可改善患者认知功能并提高日常生活能力。卡巴拉汀的作用尚未得到证实。美金刚在高龄患者中的安全性和耐受性较好，但对PSCI认知及总体改善不显著，证据不如多奈哌齐充足。改善循环类药物如尼麦角林、尼莫地平、丁苯酞对改善PSCI可能有效，但双氢麦角毒碱、胞磷胆碱、脑活素、银杏叶制剂及某些中成药对于PSCI的疗效不确切，尚需进一步研究。
PSCI患者常合并精神行为症状，如抑郁、焦虑、幻觉、激越等，针对这些精神症状进行治疗可改善患者认知功能。对于精神症状轻微的患者，推荐首选非药物治疗方式；对于合并明显抑郁的患者，推荐选择性5-羟色胺再摄取抑制药。合并严重精神症状者首选非典型抗精神病药物，但需与家属充分沟通高龄患者应用抗精神病药物的获益和风险，尤其是死亡风险的增高。
非药物治疗
认知训练：认知训练包括传统人工认知训练、计算机辅助认知训练、虚拟认知训练和互联网远程认知训练等。可使用辅助电子和非电子设备的外部策略以及编码检索、自我效能训练和无错误学习的内部策略，通过补偿来治疗记忆障碍。通过元认知策略培训或正式解决问题的策略来治疗执行功能障碍。
经颅磁刺激：经颅磁刺激是一种非侵入性脑部刺激技术，其安全性好且操作相对简单，以重复经颅磁刺激（rTMS）在神经精神疾病中的应用最为广泛。多项研究显示，rTMS对认知损害具有改善作用，同时也是一种有效的卒中康复手段，可改善PSCI。rTMS联合认知训练对改善认知功能的效果更佳。
经颅直流电刺激（tDCS）：tDCS是利用恒定低强度直流电调节大脑皮质兴奋性的一种非侵入性技术，在神经精神康复领域应用广泛，其安全性及耐受性均较好，与rTMS相比价格更便宜。tDCS已被广泛应用于卒中后功能康复，可改善卒中后肢体运动功能。研究发现，tDCS可改善卒中后患者的日常生活能力。此外，tDCS还可改善健康老年人和痴呆患者的生理和病理性老化相关的认知损害，包括记忆（情景记忆、语义记忆和工作记忆）、语言、错误感知和注意功能，其效果受教育水平、刺激参数和个人任务基线成绩等多种因素影响。
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编辑 | 丁慧鑫审校 | 董晓慧
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